聚脱氧核糖核苷酸（PDRN），在医美圈，又被称为“三文鱼针”、“婴儿针”；

目前国内该领域尚无一款械三产品获批，超范围使用屡见不鲜；

PDRN产品为何火爆，或许可以从《Chinese Journal of Plastic and Reconstructive Surgery》上发表的文章中窥见一二，一起来看下吧：

简介

聚脱氧核糖核苷酸（PDRN）由来自Oncorhynchus mykiss（虹鳟）或Oncorhynchus keta（大马哈鱼）精子细胞的DNA片段组成。PDRN的化学结构由分子量从50到1500 kDa不等的低分子量DNA组成。它是由具有磷酸二酯键连接的脱氧核糖核苷酸线性聚合物组成，其中单体单元由嘌呤和嘧啶核苷酸表示。这些聚合物链创造了双螺旋形状的空间结构。提取和纯化过程可回收超过95%的纯物质。这对于保证绝对没有免疫反应非常重要。精子细胞是提取高纯度DNA而无需担心肽、蛋白质和脂质等杂质风险的最合适来源。

PDRN在临床实践中的应用并非新事物，其惊人的治疗效果包括抗炎、抗细胞凋亡、抗骨质疏松、抗黑色素生成、抗异常性疼痛、抗骨坏死、骨再生、组织损伤预防、抗溃疡、伤口愈合和疤痕预防作用（图1）。

图1. PDRN的治疗效果。PDRN, 聚脱氧核糖核苷酸。

由于其在新血管生成、促进细胞活性、胶原蛋白合成、抗炎、治疗色素沉着过度、软组织再生、皮肤打底和焕活以及抗衰老作用方面的特性，PDRN已显示出其作为一种有前景的皮肤抗衰老剂的潜力（图2）。因此，本研究的目的是综述PDRN的皮肤抗衰老特性及其在化妆品行业的临床应用。

图2. PDRN的美容效果。PDRN, 聚脱氧核糖核苷酸。

皮肤衰老的机制

内在性和

外在性衰老

皮肤衰老的机制可分为两类：内在性和外在性。活性氧（ROS）作为线粒体有氧代谢电子传递链的副产物不断产生，被认为是内在性衰老的主要原因。由ROS引起的内在衰老过程减少了真皮成纤维细胞的数量，增加了基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，并降低了细胞外基质（ECM）合成胶原蛋白和弹性蛋白的能力。外在性皮肤衰老主要源于长时间暴露于紫外线（UV）辐射，UV辐射诱导产生ROS，导致破坏性氧化应激，激活花生四烯酸途径，并介导炎症反应。长时间暴露的影响是老年斑、胶原蛋白紊乱，甚至恶性肿瘤。内在和外在因素共同导致皮肤结构完整性和生理功能的下降。

活性氧的作用

ROS是线粒体电子传递链中有氧代谢不可避免的后果，是皮肤衰老的一个主要原因。虽然少量ROS的存在对维持细胞健康具有有益作用，但ROS会诱导和加速主要的皮肤衰老级联反应，导致胶原蛋白生成减少、促炎细胞因子表达增加和MMPs激活。ROS的产生通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-κB）信号通路启动一系列事件，最终导致促炎细胞因子和MMPs表达增加，以及转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路和胶原蛋白合成的减少（图3）。

图3. 皮肤衰老过程及PDRN的作用机制。ROS的产生启动了一系列事件，始于MAPK和NF-κB信号通路的激活，最终导致促炎细胞因子和MMPs的表达增加，以及TGF-β/Smad信号传导和胶原蛋白合成的减少。PDRN的作用机制涉及激活A2A受体。这导致阻断NF-κB通路，从而抑制几种促炎细胞因子的释放并刺激抗炎细胞因子的释放。PDRN, 聚脱氧核糖核苷酸；ROS, 活性氧；MAPK, 丝裂原活化蛋白激酶；NF-κB, 核因子κB；MMP, 基质金属蛋白酶；TGF-β, 转化生长因子-β；UV, 紫外线；ROS, 活性氧；cAMP, 环磷酸腺苷；IL, 白细胞介素；TIMPS, 金属蛋白酶组织抑制剂。

聚脱氧核糖核苷酸的作用机制

激活A2A受体

PDRN的作用机制涉及激活腺苷A2A受体。腺苷受体已被认为是治疗ROS相关疾病的有前景的靶点。特别是，激活A2A受体可以调节炎症反应和细胞凋亡过程，并改善组织修复和愈合。激活A2A受体会抑制由ROS激活的NF-κB和MAPK信号通路。阻断NF-κB通路会抑制几种促炎细胞因子的释放，并刺激抗炎细胞因子的释放。此外，激活A2A受体会增加cAMP浓度，从而抑制MAPK通路。PDRN抑制MMP-1表达并增加胶原蛋白合成。抑制NF-κB和MAPK通路显然阻断了由ROS启动的一系列事件（图3）。

胶原蛋白合成

多核苷酸刺激腺苷与A2A受体结合，从而促进胶原蛋白合成。对人真皮成纤维细胞（HDF）的蛋白质印迹分析显示，应用多核苷酸导致更高的胶原蛋白表达率。还观察到胶原蛋白合成的剂量依赖性增加，而在用透明质酸（HA）处理的细胞中则没有这种增加。在另一项研究中，研究了腺苷A2A受体激动剂CGS-21680对胶原蛋白合成的影响。当用该激动剂处理细胞时，观察到胶原蛋白合成显著且剂量依赖性地增加。此外，发现Fli1是通过抑制胶原蛋白基因来调节皮肤胶原蛋白稳态的关键参与者。用激动剂CGS-21680激活HDF中的腺苷A2A受体降低了细胞核中的Fli1 mRNA，并促进了结缔组织生长因子（CTGF）mRNA和蛋白质表达及分泌的增加。这些结果与先前的发现一致，即Fli1可以直接抑制CTGF表达，并且下调Fli1会显著上调CTGF。还注意到A2A受体激活导致胶原蛋白产量增加，而中和CTGF可以阻止这种增加。这些发现 strongly 表明，在A2A激活后胶原蛋白诱导之前，发生了Fli1下调和CTGF上调。因此，由腺苷与A2A受体结合产生的刺激启动了一系列事件，最终导致胶原蛋白的合成。

抗炎作用

PDRN在用小檗碱和脂多糖组合刺激的小鼠巨噬细胞系RAW 264.7中，以及在用白细胞介素1β（IL-1β）刺激的人软骨肉瘤细胞系中诱导了抗炎反应。这表明PDRN具有通过抑制炎性细胞因子表现出来的抗炎特性。这个过程是由调节细胞因子网络的腺苷A2A受体的激活介导的。在另一项研究中，PDRN促进了抗炎细胞因子白细胞介素10（IL-10）的产生，并抑制了一氧化氮的产生以及促炎细胞因子白细胞介素12（IL-12）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放。在一项关于PDRN对关节炎影响的研究中，观察到IL-10表达增加。此外，一项使用SD大鼠进行的缺血性结肠炎模型研究也证明了PDRN的抗炎活性。用PDRN治疗后，炎症蛋白（即COX-2, IL-7, IL-1β, TNF-α）的表达以及Bax/Bcl-2的表达比率均有所降低。另一项评估PDRN在LPS诱导的肺损伤SD大鼠中抗炎特性的研究也证明了IL-6和TNF-α表达的抑制以及Bax/Bcl-2表达比率的降低。这些发现支持了PDRN有前景的抗炎特性。

改善血管生成

PDRN具有近乎神奇的组织修复特性。它可以通过显著增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达来改善皮肤修复过程，VEGF是血管生成的主要调节因子。PDRN通过激活腺苷A2A受体刺激VEGF的产生。随之而来的CD31、转谷氨酰胺酶-II和血管生成素水平的增加提示血管生成得到改善。发现PDRN的愈合作用可被选择性腺苷A2A受体拮抗剂二甲基-1-丙炔黄嘌呤（DMPX）抵消，这证实了腺苷A2A受体的参与。

PDRN促进血管生成的能力也在股动脉切除诱导的外周动脉闭塞性疾病实验模型中得到了证明。PDRN治疗增加了VEGF表达并促进了强劲的血流恢复。热损伤通常以皮肤修复不良和血管生成受损为特征。一项研究调查了小鼠烧伤后PDRN治疗的效果，结果显示烧伤伤口再上皮化增强，恢复更快。引入DMPX抵消了PDRN治疗的有益效果。在另一项使用实验性缺血皮瓣模型的研究中，用PDRN治疗导致血流量和VEGF表达增加。这些发现表明PDRN具有血管生成特性。

抑制

黑色素生成

PDRN以剂量依赖的方式显著抑制黑色素合成。此外，在PDRN处理后，Mel-Ab细胞中发现细胞内酪氨酸酶活性显著降低，同时黑色素细胞诱导转录因子（MITF）和酪氨酸酶相关蛋白1（TRP-1）也减少。在另一项研究中，PDRN被证明可以直接抑制酪氨酸酶活性，从而显著降低B16–F10黑色素细胞中的细胞黑色素含量。类似地，在用PDRN处理后，观察到MITF、TRP-1和TRP-2的蛋白质表达减少。由酪氨酸酶TRP-1和TRP-2严格调控的酶促级联反应导致黑色素细胞产生黑色素。负责将酪氨酸转化为多巴醌的酪氨酸酶是参与酪氨酸代谢限速步骤的主要酶，而MITF是黑色素细胞存活、发育和增殖的重要调节因子，也负责促进与黑色素生成相关的基因（如酪氨酸酶和TRP-1）的转录。在另一项研究中，在Mel-Ab细胞和人黑色素细胞-角质形成细胞共培养物中确定了PDRN对黑色素生成的抑制作用，结果与之前的研究相似。总之，对黑色素生成的抑制是通过抑制黑色素生成基因表达和酪氨酸酶酶活性发生的。

聚脱氧核糖核苷酸及其皮肤抗衰老作用

改善皮肤纹理

随着衰老的进展，含量最丰富的蛋白质——胶原蛋白经历组织和结构变化，不想要的皮肤皱纹变得明显。胶原蛋白是人体中最丰富的蛋白质之一，为细胞、组织和器官提供结构支架。它是决定皮肤生理学的关键角色，通过沿细胞结构创建支撑网为组织提供强度和稳定性。市场上有许多改善皮肤状况的解决方案，例如激光、皮肤磨削、流电以及含有水解分子的口服补充剂。所有这些程序都有一个共同目标，即增强胶原蛋白的产生。PDRN治疗确实能改善胶原蛋白合成。最近一项研究通过抑制MMP-1调查了成纤维细胞胶原蛋白和弹性蛋白合成的增加；MMP活性的降低导致胶原蛋白合成增加。MMPs在弹性蛋白降解中起重要作用，MMPs的增加与ECM成分的损伤有关。如上所述，PDRN抑制MMP-1和弹性蛋白酶的表达。这两个因素在皮肤衰老和起皱中起关键作用。弹性蛋白酶是负责分解弹性纤维的蛋白酶。弹性蛋白酶的过度表达导致皮肤弹性丧失。在小鼠皮肤中发现弹性蛋白酶活性随年龄增长而增加。因此，抑制弹性蛋白酶可以减缓衰老皮肤失去弹性的过程。MMP-1也参与ECM的分解，因此通过PDRN抑制MMP-1也有利于维持皮肤弹性。

DNA合成

导致皮肤衰老的关键因素之一是DNA损伤的积累。因此，DNA合成对于维持皮肤稳态至关重要。紫外线在DNA损伤中起重要作用。一项研究表明，紫外线诱导的DNA损伤启动了MMP-1的释放。暴露在阳光下会引发MMP-1表达增加。如上所述，PDRN可以抑制MMP-1。此外，PDRN具有促进血管生成和组织再生的优势。血管是向细胞输送氧气和营养物质的通道，但血管生长需要VEGF。多核苷酸通过激活腺苷A2A受体刺激VEGF产生以促进血管生成。受损和/或缺氧的组织通常不能进行从头DNA合成。来自PDRN的核苷酸为"补救合成途径"提供嘌呤和嘧啶环。补救途径有助于回收DNA和RNA降解产生的碱基和核苷，将它们转化回核苷酸，并最终将它们重新整合到DNA中。PDRN通过生成核苷酸和核苷为DNA形成做出贡献；这重新激活了正常的细胞增殖和生长模式，导致更快的组织再生和伤口愈合。

治疗

色素沉着过度

黑色素是决定一个人肤色的关键，其在长时间暴露于紫外线辐射或慢性炎症后的过度生产和积累可能导致各种色素沉着过度性皮肤病，如黄褐斑、斑点状色素沉着过度、雀斑、老年性雀斑样痣和炎症后色素沉着。PDRN通过抑制黑色素生成基因表达和酪氨酸酶活性来显著抑制黑色素合成。这表明PDRN是一种淡化色素剂，在皮肤美白中起重要作用。PDRN在黑色素生成过程中抑制MITF及其靶基因。此外，PDRN直接抑制黑色素生成的限速酶——酪氨酸酶的活性。PDRN调节酪氨酸酶抑制的确切机制尚不完全清楚，应在未来进行研究。尽管PDRN的美白效果已被确认，但该领域需要进一步的研究。

毛发再生

模式性脱发（PHL）定义为非瘢痕性进行性毛发变薄，其特征是由于称为毛囊微型化的过程，毛发数量逐渐减少，尤其是在额部、顶部和头皮顶部。这种常见的脱发形式影响着全球数百万人，并可能对美容造成破坏。先前的研究指出，1927纳米点阵铥激光能量是治疗PHL的一种安全方法。两项研究将这种治疗与PDRN结合以改善结果。在第一项研究中，患者被分为两组：一组接受点阵铥激光和PDRN注射，而另一组仅接受PDRN注射。所有患者均未使用局部或口服脱发药物。结果表明，与单独注射PDRN相比，联合治疗显著改善了平均毛发厚度和毛发数量。第二项研究介绍了一名患者的案例，该患者在接受了1927纳米点阵铥激光和PDRN注射的联合治疗后，毛发厚度和数量均有所改善。这些研究表明，添加PDRN注射改善了铥激光治疗脱发的益处。另一项研究旨在调查PDRN注射结合富血小板血浆（PRP）疗法对毛发再生的影响。患者被分为两组：一组接受PRP和PDRN联合治疗，另一组仅接受PDRN治疗。结果得出结论，两组患者的平均毛发厚度和数量均有改善。两组之间的比较分析表明，与单独PDRN治疗相比，联合治疗改善了毛发厚度，但未改善毛发数量。尽管如此，这些发现表明PDRN治疗后毛发健康状况有所改善。

使用方式与安全性

使用方式

真皮成纤维细胞是皮肤的主要组成部分；它们不仅是胶原蛋白的构建模块，而且在调节皮肤生理学中起着至关重要的作用。多核苷酸促进成纤维细胞的生长和活性。成纤维细胞位于真皮层，这表明必须将多核苷酸直接施用到该层才能获得最大效益。这可以通过，例如，直接穿透或使用点阵CO2激光来实现。激光产生到达真皮层的微通道，使含多核苷酸的产品在应用于皮肤时能够直接到达真皮。类似地，微针可以通过在皮肤上制造微小孔洞来增加PDRN的吸收。中胚层疗法（也称为生物再生疗法）包括恢复或补充皮肤营养的损失。皮肤助推器帮助并鼓励皮肤增强其功能。这些是生物或生物活性化合物，最初涉及使用HA，但随着时间的推移，已发展为包括一系列物质。真皮ECM天然含有HA，HA在维持皮肤弹性、水合度和紧致度方面起着关键作用。随着衰老的进展，糖胺聚糖量的显著减少导致皮肤弹性、水合度和整体质量的下降。因此，使用HA填充剂在改善皮肤弹性、水合度和补偿容量损失方面起着重要作用。

尽管HA对皮肤焕活似乎至关重要，但多核苷酸的引入因其非凡的特性为新型皮肤护理解决方案铺平了道路，从而扩展了"生物再生"的范围。PDRN在组织修复、抗炎、减少色素沉着过度、增加胶原蛋白合成以及整体改善皮肤纹理方面具有显著特性。

使用安全性

PDRN在非常高的温度下提取和纯化。该过程可回收超过95%的纯活性物质，且蛋白质和肽已失活。因此，由于没有任何免疫效应，产品的安全性得到保证。一项在小鼠和大鼠中进行的研究评估了重复全身给药PDRN的毒性效应。宏观和微观分析未发现脑、心脏、骨骼肌、肝或肺样本中有毒性。总体而言，观察到优异的耐受性。在另一项研究中，研究了PDRN对慢性糖尿病足溃疡愈合的影响，并评估了治疗的安全性。安全性和耐受性都非常好，表明PDRN治疗有效且安全。此外，对多核苷酸填充剂治疗后安全性的评估显示没有副作用，并且似乎是皮肤年轻化的一种安全治疗方法。在另一项研究中，在体外和体内评估了由HA和多核苷酸组成的复合填充剂的安全性。复合填充剂表现出优异的生物相容性和生物可降解性。体外结果还表明，复合填充剂在特定时间内在体内完全降解。这些发现为产品的安全性提供了令人信服的证据。

尽管关于多核苷酸安全性的临床研究很少，但大多数都显示出有希望的结果。一项针对40名患者的研究评估了PDRN注射的安全性和有效性。在研究期间，参与者未报告严重不良反应，体格检查也未观察到持续性皮肤异常。根据生命体征或实验室数据，任何受试者均未发生严重的全身不良事件。观察到显著改善，且未报告与注射相关的并发症。另一项研究调查了PDRN对糖尿病足溃疡的影响。所有患者均表现出良好的改善迹象，无相关并发症。另一项临床研究报告称，PDRN治疗后组织氧合、炎症和血管生成有所改善。一项临床研究也证明了PDRN对皮肤移植物的积极作用，且没有任何不良反应。

讨论

衰老是一个从我们出生那一刻起就开始的不可避免的过程。皮肤作为最大的人体器官，是器官与外界之间的屏障。皮肤结构的潜在变化直接对应于可见的衰老迹象。衰老皮肤的特征是真皮乳头消失、皮肤萎缩和真皮ECM破坏。真皮-表皮界面的表面积明显下降，这导致皮肤脆性增加和真皮与表皮之间的营养传递减少。胶原蛋白是真皮-表皮界面的主要组成部分。因此，胶原蛋白合成可以减缓这种结构的降解。此外，MMPs迅速增加。与其他器官不同，皮肤不仅受内在因素影响，还受外在因素影响。尽管皮肤衰老的机制尚未完全了解，但ROS积累可导致脂质、蛋白质、核酸和细胞器损伤。ROS通过激活MAPK和NF-κB信号通路启动一系列事件，最终形成皮肤衰老的核心机制。PDRN，一种潜在的抗衰老剂，具有许多与皮肤衰老相反的作用。尽管PDRN具有许多治疗特性，但需要进一步研究以确定更具成本效益的提取方法并最大化其在化妆品行业中的使用。PDRN是一种淡化色素剂；抑制酪氨酸酶和下调MITF导致黑色素生成减少。尽管PDRN作为皮肤美白剂的用途已被确认，但需要进一步的动物研究和临床试验。皮肤最明显的特性之一是其作为物理化学屏障的功能。这个最大的人体器官可以抵抗许多分子的渗透，但较小的颗粒可以穿透角质层。500道尔顿规则规定，一个分子要能够穿过皮肤屏障，其分子量必须低于500 Da。这引发了关于含多核苷酸的化妆品是否真的能对皮肤质量产生有益影响的担忧。尽管术语"中胚层疗法"基本上指的是皮肤的生物学再生，但PDRN疗法和使用HA的皮肤助推器在概念、成分和作用机制上存在差异。每种方法的益处可以根据所使用的成分来理解。多核苷酸疗法的主要目标是抗衰老，而含有HA的皮肤助推器主要侧重于皮肤的深层保湿。PDRN疗法的益处包括逆转衰老迹象，减少细纹和皱纹；由于增强的胶原蛋白形成而使皮肤纹理更富有弹性和紧致；修复由慢性炎症或长时间阳光照射造成的损伤；减少疤痕；改善皮肤水合度和屏障功能；以及整体改善皮肤质量。

相反，HA疗法的益处包括软组织填充，使凹陷区域丰满；皮肤深层保湿；以及通过添加肉毒杆菌毒素来改善皱纹、细纹和毛孔大小。此外，通过添加维生素C可以实现皮肤美白。尽管两种疗法的主要目的都是实现整体抗衰老效果，但作用机制不同。HA通过软组织填充提供有益效果，而PDRN疗法则侧重于组织再生。目前，中胚层疗法主要使用HA作为皮肤焕活的主要参与者。然而，聚脱氧核糖核苷酸的引入为皮肤年轻化带来了新的概念和解决方案，从而扩展了中胚层疗法的范围。